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本故事發生在清朝末年,靖王爺(徐連升 飾)為救愛女(朱亞娜 飾)性命,不得不病急亂投醫,找來了滄州的鄉下郎中喜來樂(李保田 飾)。沒想到被宮裡太醫王天和(杜雨露 飾)斷為絕症的格格,喜來樂竟用奇招救活。喜來樂本是與世無爭,根本不想留在京城這個是非之地,但天意弄人,靖王爺不但用計把他留下,更是把他全家老小和滄州的“一笑堂”搬來京城。從此一向目中無人的王太醫就與喜來樂結下了梁子,屢屢對喜來樂暗下毒手。命大的喜來樂不僅每每躲過暗算,更是憑借自創的偏方怪招在京城獲得了神醫的名號。靖王爺為了讓喜來樂安心留在京城,更是把他在滄州的老相好寡婦賽西施(沈傲君 飾)和她的店“食為天”搬到了“一笑堂”的對面。喜來樂愛吃醋的老婆胡氏(梁麗 飾)本就是個不好惹的母老虎,賽西施的到來,更是惹得他們全家每天雞犬不寧。喜來樂的名氣越來越大,甚至得到了皇帝和慈禧的賞識,王太醫也加緊了陷害他的腳步,前方等待喜來樂一家人的究竟是什麼呢?